boli mitocondriale (tsitopatii)
boli mitocondriale - un grup de boli ereditare asociate cu defecte in functionarea mitocondriilor care conduc la încălcări ale funcțiilor energetice în celulele eucariote, în special umane.
boli mitocondriale sunt cauzate de defecte genetice, structurale, biochimice in mitocondrii care conduc la tulburări ale respirației țesuturilor. Ele sunt transmise doar prin linia de sex feminin la copiii de ambele sexe, ca transfer de sperma zigotului jumatate din genomul nuclear, și provizii de ou, iar a doua jumătate a genomului și mitocondrii. tulburări patologice ale metabolismului energetic celular pot apărea defecte ale diferitelor unități în ciclul Krebs, lanțul respirator, procesele de beta-oxidare, și așa mai departe. D.
Nu toate enzimele și alte controale necesare pentru funcționarea eficientă a mitocondriilor sunt codificate de ADN-ul mitocondrial. Cele mai multe dintre funcțiile mitocondriale controlate nuclear.
Două grupe de boli mitocondriale pot fi identificate:
sindroame ereditare pronuntate cauzate de mutatii in genele responsabile pentru proteinele mitocondriale (sindromul Barth, sindromul Kearns-Sayre, sindromul Pearson, sindromul MELAS, sindromul MERRF, și altele).
boli mitocondriale secundare includ tulburări de schimb celular energie ca o verigă importantă formarea patogeneza (boala de tesut conjunctiv, sindromul oboselii cronice. glicogenoza, cardiomiopatie. Migrena. Insuficiență hepatică, pancitopenie și hipoparatiroidismul. Diabetul zaharat, rahitism și altele).
Cauzele bolilor mitocondriale:
voznikaetnbspnbsp mitocondriale daune în principal din cauza efectelor speciilor reactive de oxigen (ROS). Se crede acum că majoritatea ROS formate complexele I și III, probabil datorită eliberării electronilor sub influența NADH și FAD-H în CPE. Mitocondriile folosesc circa 85% din oxigenul consumat de către celulă, în timpul formării ATF.nbspnbsp în timpul PF normale protsessanbspnbsp de la 0,4% la 4,0% din oxigenul consumat este convertit in mitocondrie la superoxidul radicali (O2-). Superoxid este transformat în peroxid de hidrogen (H2O2) prin detoxifiere al enzimei nbspnbsp mangan superoxid dismutaza (Mn-SOD) sau superoxid de zinc / cupru-superoxid (Cu / Zn SOD), - și apoi la apă prin intermediul glutation peroxidazei (HP) sau peroksidredoksina III (OL III). Cu toate acestea, în cazul în care aceste enzime nu sunt capabile de a converti suficient bystronbspnbsp ROS, cum ar fi radicalul superoxid in apa se produce daune oxidativ si se acumuleaza in mitohondriyah.nbspnbsp Glutathione in PR este unul dintre principalul antioxidant în organism. Glutationul este o tripeptidă care conține glutamină, glicină și cisteină. SE necesită seleniu ca un cofactor.
S-a demonstrat in vitro daune sute superoxid clusterii de fier-sulf în aconitase site-ul activ, ciclu fertenta TAC. Din acest motiv, fierul reacționează cu H2O2 pentru a forma un radical prin reacția Fenton (Fenton) hidroxil. In plus, oxidul nitric (NO) produsa in mitocondrii folosind mitocondrial sintetazei oxidului nitric (STPS) și, de asemenea, difuzează liber în mitocondriile din citosol. NO reacționează cu O2 pentru a forma un alt radikala- peroxynitrite (ONOO-). Împreună, acești doi radicali și alți radicali pot provoca daune semnificative mitocondrială și alte componente celulare.
Mitocondriile elementelor care sunt expuse în mod deosebit radicalii liberi sunt lipide, proteine, enzime redox și ADNmt. Pagubele directe la proteinele mitocondriale scade afinitatea lor pentru substraturi sau coenzime și astfel perturba funcția lor. Problema este agravată de faptul că, în cazul în care a avut loc mitocondriile daune, funcția mitocondrii poate fi compromisă de o creștere a necesarului de energie celulară pentru procesele de reparare. disfuncția mitocondrială poate duce la un proces în lanț în care leziuni mitocondriale atrage după sine daune suplimentare.
Complexul I este deosebit de sensibil la efectele oxidului nitric (NO). La animalele tratate cu antagoniști naturali și sintetici ai complexului I, ca regulă generală, moartea neuronală observate. Funcția complexului I a fost asociata cu neuropatie ereditară Leber optic, boala Parkinson și alte afecțiuni neurodegenerative depreciate.
Hiperglicemia induce formarea de superoxid in mitocondrie celulelor endoteliale, care este un mediator important al complicațiilor diabetice cum ar fi bolile cardiovasculare. Formarea superoxid în endoteliu și contribuie la dezvoltarea aterosclerozei. hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă congestivă. îmbătrânire, sepsis. leziunea de reperfuzie ishemicheski- și hipercolesterolemia.
mediatori inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală # 945; (TNF # 945;) in vitro, au fost asociate cu disfunktsieynbspnbsp mitocondriale și creșterea formării de KGF. În modelul de insuficiență cardiacă congestivă plus nbspnbsp de TNF # 945; cultura cardiomiocite a crescut formarea de ROS și hipertrofia miocitelor. TNF # 945; disfunktsiyunbspnbsp cauze complexe mitocondriale III prin reducerea activității CPE în creșterea formării de ROS și ADNmt daune.
deficiență de nutrienți sau în exces poate duce la disfuncția mitocondrială. Vitamine, minerale și alți metaboliți, acționează ca cofactori necesare pentru sinteza și funcționarea enzimelor mitocondriale și a altor componente care acceptă funcția mitocondrială, și microcomponentelor dieta cu rambursare a mozhetnbspnbsp mitocondrii accelereaza procesul de imbatranire si contribuie la neurodegeneration. De exemplu, enzimele implicate în sinteza lanțurilor hem, necesită cantități suficiente de piridoxina, fier, cupru, zinc și riboflavin. Lipsa de nutrienți necesari pentru ciclul TAC a oricăror componente sau CPEs, poate duce la creșterea formării de radicali liberi și daune ADNmt.
Este bine cunoscut faptul că lipsa de nutrienți este o cauza comuna a patogeneza multor boli și este principala problemă în zdravoohranenii.nbspnbsp de fier șef deficit de mediator în dezvoltarea sarcina totală a bolii, care afecteaza aproximativ 2 miliarde de oameni, majoritatea femei și copii. Acesta este cel mai frecvent tip de deficiență nutrițională. Statutul scăzut al conținutului de fier reduce mitohondriynbspnbsp activitatea prin transformarea IV complexe si stres oxidativ uvelicheniyanbspnbsp. Mecanismele care stau la baza deficitului nutrițional influențează procesul (și în unele cazuri în exces ca în supraîncărcării cu fier) la apariția, dezvoltarea și progresia bolilor care rezultă din tulburări ale funcțiilor mitocondriale, au fost studiate acum.
Moștenirea bolilor mitocondriale:
Mitocondriile sunt moștenite în mod diferit decât gene nucleare. gene somatice nucleare în fiecare celulă este reprezentat de obicei de două alele (cu excepția cea mai mare parte a genei sex legat de sexul heterogametic). O alela moștenită de la tată și unul de la mama. Cu toate acestea mitocondriile contin ADN-ul propriu, în care fiecare mitocondrii uman conține în mod tipic de la 5 la 10 copii ale moleculei de ADN circular (vezi. Heteroplasmy), toate mitocondriile este moștenită de la mama. Atunci când mitocondriile sunt divizate, copii ale ADN-ului este distribuit în mod aleatoriu între urmașii ei. Dacă numai una din molecula de ADN inițial conține o mutație, rezultând într-o distribuție aleatorie a acestor molecule mutante se pot acumula in unele mitocondrii. Boala mitocondriala începe să apară într-un moment în care un număr semnificativ de mitocondrii în multe celule ale țesutului devin copii mutante ale ADN-ului (prag de exprimare).
Mutațiile în ADN-ul mitocondrial apar din diverse motive, mai des decât nucleară. Acest lucru inseamna ca boala mitocondriala apar frecvent din cauza mutațiilor spontane în curs de dezvoltare. Uneori creste rata de mutatie din cauza mutatii ale genelor nucleare care codifică enzime care controleaza replicarea ADN-ului mitocondrial.
Aspecte genetice ale bolilor mitocondriale
Simptomele bolilor mitocondriale:
Efectele bolilor mitocondriale sunt foarte diverse. Datorită distribuția diferită a mitocondriilor defecte în diferitele organe ale unei mutații într-o singură persoană poate duce la boli de ficat, iar celălalt - o boală a creierului. Amploarea apariției defectului poate fi mari sau mici, și poate varia considerabil, în timp ce în creștere lent în timp. Unele defecte minore duce doar la incapacitatea pacientului de a sustine activitatea fizica pentru vârsta lor și nu sunt însoțite de efecte negative grave. Alte defecte pot fi mai periculoase, ceea ce duce la patologie gravă.
În general, bolile mitocondriale sunt mai severe în localizarea mitocondriile defecte in muschi, creier, țesut nervos, deoarece aceste organisme necesită cea mai multă energie pentru a îndeplini funcțiile respective.
În ciuda faptului că fluxul de boli mitocondriale sunt foarte diferite pentru diferiți pacienți pe baza simptomelor generale și mutații specifice care cauzeaza boala, mai multe clase principale ale acestor boli.
In plus fata de miopatie mitocondrială relativ comune. găsit:
1. diabet mitocondriale. surditate însoțit (DAD, MIDD, sindromul MELAS) - o combinație, manifestată la vârste fragede poate fi cauzata de o mutatie a genei mitocondriale MT-TL1, dar diabetul si surditatea poate fi cauzata de boli mitocondriale, precum si alte cauze;
neuropatie optică ereditară 2. Leber, caracterizata prin pierderea vederii la pubertate precoce;
4. tulburări de scleroză și similare multiple;
5. Boala Leigh (Leigh) sau encephalomyopathies necrotizanta subacute. după o dezvoltare post-natale normala initiala a bolii apare de obicei la sfarsitul primului an de viață, uneori - la vârsta adultă. Boala însoțită de o pierdere rapidă a funcțiilor corpului și este caracterizată prin convulsii, stare de conștiență alterată, demență, oprirea respiratiei;
6. Neuropatia. ataxie. pigmentos retinită și ptoză: simptome de neuropatie progresiva. ataxie. viziune tunel si pierderea vederii, ptoza, demență;
7. encefalopatie neyrogastrointenstinalnaya mitocondriale. gastro-intestinală pseudo-obstrucție și cașexie, neuropatie. encefalopatie cu schimbare de materia alba a creierului.
Tratamentul bolilor mitocondriale:
In prezent, tratamentul bolilor mitocondriale în stadiul de dezvoltare, dar abordarea terapeutică comună este profilaxia simptomatic cu vitamine. În special, în tratamentul sindromului MELAS la unii pacienți am demonstrat Q coenzima eficient, care este utilizat ca antioxidant și cytoprotector cu cardiomiopatie și insuficiență cardiacă congestivă. riboflavin și nicotinamida. De asemenea, ca una dintre metodele utilizate piruvat.
In prezent, studiile pilot privind posibilitatea in vitro (in vitro) fertilizarea folosind ou himeric, al cărui nucleu este derivat din ou pacientului cu boala mitocondriale, iar citoplasma ovulului de la alte femei cu mitocondriile functioneaza normal (inlocuirea nucleului).