O metodă pentru tratarea sclerozei multiple
Invenția se referă la medicină, în special la neurologie și poate fi utilizată în tratamentul pacienților cu scleroză multiplă. Pacienții în stadiul acut medicamentul este administrat intravenos uman IL-2 (h IL-2), de exemplu Roncoleukin, într-o doză de cel puțin 1 milion de ME 1 la fiecare 7 zile. Metoda poate reduce semnificativ timpul tratamentului pacienților cu SM cu imunodeficiență severă, pentru a realiza scurtarea recurență a bolii, prelungi perioada de invaliditate a pacienților. 1 h. n. f CONTEXT Tabelul 2.
Invenția se referă la medicină, în special la neurologie și poate fi utilizată în tratamentul pacienților cu scleroză multiplă.
In prezent, pentru tratamentul pacienților cu scleroză multiplă utilizată inflamatorie, vasculară și agenți fortifiante și agenți care stimulează procesele metabolice în organism (Charles VA Terapia bolilor nervoase. M. Medicine, 1987, 508 pp.).
Toate aceste instrumente pot îmbunătăți temporar starea pacientului, dar nu duce la recuperare, deoarece acestea nu afectează mecanismele patogenice ale bolii.
Dat fiind faptul că scleroza multiplă este o boală imunologic eterogenă și că patogeneza ei joacă adesea rolul reacțiilor autoimune (Matveeva TV Dyakonova IN Gurevich EP înțelegere teoretică modernă a imunopatologia sclerozei multiple // Prezentare generală MRZH 2 1985 / 247 / p. 19-23), metoda patogenic contemporane de tratarea sclerozei multiple sunt corticosteroizi si medicamente citotoxice.
Cu toate acestea, este cunoscut faptul că utilizarea pe termen lung de corticosteroizi în doze mari determină o serie de complicații grave: scăderea funcției suprarenala, apariția dependenței hormonale, hipertensiune, diabet steroid, formarea de eroziuni și ulcere pe mucoasa tractului gastrointestinal, apariția psihozei steroid, etc. Dar efectul cel mai grav adverse ale tratamentului cu corticosteroizi este T- eliminarea predshestvenikov și B-limfocitelor, ceea ce duce la creșterea existente la pacienții cu scleroză multiplă imunodeficienței (scleroză multiplă Kacharova LA: studii clinice și imunologice // Teza pentru gradul. m. n. M. 1985). Corectarea acestei condiții este extrem de dificil. În plus, corticosteroizii oferă doar o regresie temporară a simptomelor neurologice, nu împiedică exacerbări ulterioare, în unele cazuri, tratamentul cu aceste medicamente este ineficient. Prin urmare, utilizarea acestei metode de tratament în rândul tinerilor este de dorit.
Această metodă a fost aplicată, având în vedere că pacienții cu scleroză multiplă în timpul acută, de obicei, este o deficiență imună semnificativă în sângele periferic atât imunitatea celulară și umorală. Adesea, deficit imunitar rezistent se dezvolta dupa un tratament imunosupresor. Metoda enterosorbție nu produce orice complicații și este extrem de ușor de practica clinică. Utilizarea acestei metode a redus durata de ședere a pacienților în spital cu 20-25%, pentru a aresta rapid agravarea bolii, îmbunătățirea începe la 3-4 zile de la începutul primirii absorbantului și prdolzhaetsya pe tot parcursul tratamentului, perioada de remisie este prelungită.
Acesta descrie utilizarea h-IL-2 pentru a spori competența anti-infecțios a gazdei. În acest caz, h-IL-2 administrată la un pacient cu functionarea normala a sistemului imunitar pentru a spori infectia lupta. Toate aceste componente ale sistemului imunitar, care sunt afectate h-IL-2 (în special limfocite) sunt într-o cantitate tipică pentru un sistem imunitar sănătos, iar activitatea lor nu este inhibată. În acest caz, h-IL-2 acționează direct asupra receptorilor de limfocite active, ceea ce conduce la sporirea activității și proliferarea lor, iar efectul terapeutic se realizează prin faptul că activitatea sistemului imunitar este stimulat mai mult. (EP 0315500), de asemenea cunoscută utilizarea h-IL-2 pentru a acționa asupra sistemului imunitar, prin inhibarea competitivă a producției factorului de necroză tumorală (TNF), detectabil la pacienții care suferă de, în special, boli infecțioase și alte tulburări catabolice. În acest caz, acești pacienți au prezentat o creștere semnificativă a nivelului de TNF care face apariția febrei și a epuizării, și IL-2 la nivel de producție este insuficientă pentru a suprima în mod competitiv producerea acestui factor. Efectul terapeutic aici se datorează în principal descrește ca rezultat al h-IL-2 concentrației de TNF în sânge, responsabil pentru menținerea mecanismului de intoxicare care însoțește în particular infecția. (WO 91/14444) Evident, pentru scopuri medicale este oportun să se utilizeze recombinant h-IL-2 produsă de microorganisme nepatogene, celule care nu conțin tipul de lipopolysaccharides endotoxine. Acestea sunt, de exemplu, drojdie de brutărie - Saccharomyces. În special, este de interes pentru drojdie recombinate h-IL-2 obținută din tulpina de drojdie recombinantă Saccaharomyces cerevisiae, depozitată în Colecția Vserumynskoy de Microorganisme Industriale cu numărul VKMG-791.
Problema care trebuie rezolvată prin prezenta invenție este acela de a corecta conținutul T și limfocite B în sângele periferic al pacienților cu scleroză multiplă în faza acută, reducerea complicațiilor cauzate de luarea imunosupresori, regresia accelerarea simptomelor neurologice, reducând timpul tratamentului pacienților și a crește perioada remisie .
Această problemă este rezolvată prin faptul că pacienții cu scleroză multiplă în faza acută a bolii sunt administrate preparare perfuzie intravenoasă de interleukină umană 2 (h IL-2), de exemplu Roncoleukin, într-o doză de cel puțin 1 milion. ME.
Conform p. 2 revendicări de droguri hr-IL-2, administrată la intervale suficiente pentru a recupera leucocite.
În literatura disponibilă nu funcționează cu privire la aplicarea h-IL-2 în scleroza multiplă. Mai mult, este cunoscut faptul că v-IL-2 cauzează proliferarea citokinelor proinflamatorii de limfocitele T activate. Astfel, cei specializați explicit nu a fost clar cu privire la posibilitatea de a trata scleroza multiplă h-IL-2. Rezultatul a fost neașteptat.
Prepararea h-IL-2 au fost administrate la pacienți cu scleroză multiplă intravenos, în doză de 1 milion. ME (unități internaționale) dizolvarea anterior hr-IL-2 în 400 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu. Unii pacienți medicamentul a fost administrat timp de 1 în 2-3 zile, piese - 1 dată în 7 zile.
Monitorizarea pacientilor au aratat ca medicamentul atunci când este administrat cu un interval de 1 dată în 7 zile se realizează efectul mai mare. Acest lucru se reflectă într-o regresie rapida a simptomelor neurologice cauzate de agravarea bolii, care are loc deja la următoarea zi după administrare. realizat rapid imunoterapia limfocitelor T în sângele periferic 2-3 zile imunodeficienta redusa imunitatea celulelor T. regresie a început de simptome neurologice continua pe tot parcursul tratamentului. Conditii de tratarea pacientilor in spital este redus cu 20-25%. recidivă Urezhaet (remisie prelungită).
Pentru a studia efectul Roncoleukin asupra dezvoltării testelor experimentale encefalomielita alergică (EAE) la 40 de șobolani femele Spraguc Dawley (SD), greutate corporală 170-200 g au fost efectuate (vezi. Tabelul. 1).
Animalele au fost injectate subcutanat o dată 90 mg omogenat izologichnogo măduva spinării nativ, amestecat cu 0,15 ml de soluție izotonică de NaCI și se emulsionează în 0,2 ml de adjuvant Freund complet. Pentru detectarea precoce a tulburărilor neurologice au fost observate zilnic pentru animalele sensibilizate: a înregistrat timp de debut a bolii, durata și severitatea. Acestea din urmă exprimă suma scorurilor corespunzătoare tulburărilor de mișcare și ataxie cerebeloasă, au apărut la șobolani în timpul bolii.
Scor a fost evaluată după cum urmează: 0 - fără manifestări clinice ale EAE; 0.5 - pareza labe una sau coadă, hipertonia, ușoare tremor; 1.0 - paralizia unui picior sau a cozii pronunțat tremor etc.
indicele total de severitate a bolii a fost proporțională cu gravitatea și prevalența simptomelor.
animalele experimentale au fost împărțiți în 4 grupe de câte 10 șobolani fiecare. Animalele din primul grup (grupul de control), care nu sunt administrate Roncoleukin, au primit numai soluție salină intraperitoneal. Animalele din al doilea, al treilea și al patrulea grup au fost administrate Roncoleukin diluat în ser fiziologic și intraperitoneal, în doze diferite și la diferite zile. Roncoleukin sau ser fiziologic administrat 1 dată pe zi.
Animalele din al doilea grup a primit Roncoleukin la o doză de 100 mg / kg greutate corporală, o dată în a opta zi după sensibilizare, animalele din al treilea grup au fost administrate Roncoleukin la o doză de 100 ug / kg greutate corporală de două ori: pe 8 și 11 zile, animalele din al patrulea grup Roncoleukin a fost obținut la o doză de 12,5 micrograme / kg corp de patru ori - cu 8 până în ziua a 11.
Semnele clinice ale bolii au apărut la șobolani după 9 zile sau mai mult de la începutul sensibilizării. După cum se vede din tabelul. 1, rata de incidență a fost de 80%, la animalele de control și al patrulea grup și 70% în al doilea și al treilea. Perioada Latenta a fost de 12 zile în grupul de control și a variat în sus în celelalte grupuri cu o rată maximă a șobolanilor din al patrulea grup (p<0,05).
Durata bolii la acest grup de animale a fost redus de 1,8 ori, și a scăzut semnificativ la șobolanii din al doilea și al treilea grup.
Incidența diferențelor de recidivă au fost găsite. Decese nu au fost.
Astfel, în acest experiment, administrarea intraabdominală Roncoleukin nu atrage după sine deteriorarea dezvoltării performanței și desigur EAE. Mai mult decât atât, în scopul Roncoleukin la o doză de 12,5 micrograme / kg greutate corporală pe zi și introducerea acesteia (de la a 8-a 11-a zi perioadă de latență) a condus la dezvoltarea unui curent cu întârziere și de scurtă durată, cu simptome de boală mai puțin severe.
Tabel. 1 prezintă datele: „Dezvoltarea EAE în grupul de control și introducerea Roncoleukin.
Clinica de Neurologie si Neurochirurgie, Universitatea de Stat de Medicina. Academicianul I. P. Pavlova efectuat cu monoterapie Roncoleukin 31-lea pacient în faza acută a sclerozei multiple, la vârsta de la 19 până la 54 de ani. Femeile au fost 19 bărbați 12. Toți pacienții din studiul stării neurologice a fost observat piramidală, sindrom cerebelos, amestecat Stax. Cei mai mulți pacienți au avut tulburări de senzație, nervi vizuale și oculomotori și funcția organelor pelvine. Starea neurologică a fost evaluată pe o scală (Sipe et.al. 1984) (Evaluarea Sipe IC Rnobler RS Brahery SL et.al. Nevrologie Scale (NRS) pentru utilizare în scleroza multiplă // Nevrology (Clevelend) -. 1984. - V.34. - 10 - r.1368 - 1372). Starea neurologică normală a evaluat 100 de puncte. La 5 pacienți au avut pleiocitoza limfocitara in lichidul cefalorahidian detectat la 40/3, unul dintre ei a fost o creștere simultană a proteinei la 0,8%. După două administrarea Roncoleukin la 23 pacienți (71%) au prezentat o reducere semnificativa a deficitelor neurologice la pacientii cu pleiocitoza limfocitara in lichidul cefalorahidian, numărul de celule a scazut la normal.
Pe o scală (Sipe et.al. 1984) starea neurologică este determinată de o medie de 54 de puncte pe mine, a crescut la 70 de puncte.
Eficiența ridicată a metodei propuse de tratare a sclerozei multiple, în faza acută este ilustrată prin exemplele care urmează.
Plângerile despre scăderea acuității vizuale, dificultate în vorbire, slăbiciune la nivelul picioarelor, mersul pe jos mișcării provocate, mai ales pe timp de noapte. El se consideră un pacient încă din 1985, când a existat o îngustare concentrică a câmpului vizual. Tratate pe o baza ambulatoriu, cu îmbunătățirea.
Starea neurologică la internare la clinica: o anumita euforie, alternând cu depresie. Tulburări locale de funcții corticale nu este. Nu hemianopsia. Elevii cu un diametru mediu de nici o parte nu contează cu reacție vii la lumină și de cazare. Moțiunea de glob ocular în ecran complet. nistagmus orizontal atunci când caută de ambele părți. Netezită lăsat fold nazolabiale. Palatului moale se ridica Abaterea bine uvulae la stânga, reflexul faringian lent. Limba în linia mediană, suntem câteva cântată. Deplasarea mișcărilor active ale membrelor complet. puterea musculară redusă în mâna stângă în flexorii șoldului și extensori opri pe ambele părți până la 3 puncte. status muscular la nivelul picioarelor crescute, reflexe profunde ridicate S> d. Simptomele Rossolimo-Venderovich, Jacobson și Lusk, Babinski și Adolph Strümpell pe ambele părți. reflexele abdominale sunt absente. Stânga-verso gemigipesteziya. Sensibilitatea la vibrații glezne 1-2. Tremor intențional la probe koordinatornyh adiadohokinez stânga, instabilitate în poziția Romberg, mai ales cu ochii închiși. Spastic ataxică mers.
Pe o scală (Sipe et.al. 1984) neurologice evaluat 38 de puncte (la o rată de 100 de puncte).
Exemplul 2. boală mai severă.
Plângerile de dureri de cap, amețeli, vedere dublă, când se uită la ambele părți, amorțeală a jumătatea stângă a feței și a corpului, slăbiciune picior și nestabilitatea atunci când mersul pe jos, afectarea funcției organelor pelviene sub formă de întârzieri, incontinență parțială și de urgență.
El se consideră un pacient din 1987, când a apărut după naștere vedere încețoșată în ochiul drept.
El a fost tratat cu enterosorbție sorbent carbon fibros rezultat acuității vizuale revenit complet.
Pe o scală (Sipe și colab. 1984), neurologice evaluat 16 puncte.
Starea neurologică în următoarea zi după administrarea de interleukina-2: glob ocular în poziția de mijloc, mișcarea stânga în totalitate, spre dreapta - la linia mediană. Diplopia numai atunci când este privit din dreapta. În mod semnificativ narosla forța mușchilor zhevateley, scăderea pareză facială a mușchilor din dreapta. Limba în linia mediană. Dizartria aproape acolo. narosla semnificativ rezistenta musculara la nivelul picioarelor în piciorul stâng de la 2 la 4 puncte. reflexe profunde, fără distincție clară părților simptome persistente patologice nu. Stabilitate îmbunătățită în Romberg și mersul pe jos. Tulburări pelviene dețin. Pe o scală (Sipe și colab., 1984) starea neurologică 22 de puncte.
Astfel, într-un pacient care suferă de recidivante forme de scleroză multiplă, timp de 10 ani, în timpul următoarei exacerbare detectate disfunctia III, V, VI, VII, IX, XII nervilor cranieni naros parapareza spastica inferior (forță musculară la 2 puncte, stânga), a crescut ataxie amestecat și tulburare a organelor pelvine.
Agravarea bolii a fost confirmată într-un Cytosis mixt cerebrospinal fluid 55/3.
Imunogramă a arătat o scădere raportul T de reducere a limfocitelor CD4 / CD8, CD72 și creșterea CD16.
După dublu-h perfuzie de IL-2 cu un interval de 7 zile este semnificativ îmbunătățită scala neurologică (Sipe et.al. 1984) de la 16 la 63 de puncte (la o rată de 100 de puncte), fluid cerebrospinal normalizat, scăderea imunodeficiență celulelor T, indicele normalizat CD4 / CD8, CD16 și CD25. Pacientul a fost externat din spital într-o stare satisfăcătoare. În exacerbări ale bolii a fost în următorii 1,5 ani.
Astfel, tratamentul h-IL-2 este realizat prin regresia rapida a simptomelor neurologice cauzate de agravarea bolii, care are loc deja la următoarea zi după administrare. realizat rapid imunoterapia limfocitelor T în sângele periferic 2-3 zile imunodeficienta redusa imunitatea celulelor T. regresie a început de simptome neurologice continua pe tot parcursul tratamentului. Conditii de tratarea pacientilor in spital este redus cu 20-25%. recidivă Urezhaet (remisie prelungită).
1. O metodă de tratare a sclerozei multiple care cuprinde administrarea unei imunomodulatoare perfuzie intravenoasă în faza acută, caracterizată prin aceea că, ca un medicament imunomodulator administrat IL-2 1 ori umane în 7 zile, la o doză de cel puțin 1 milion UI.
2. Metodă conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că un preparat ca interleukina - 2 persoane administrate Roncoleukin.